Миелопролиферативные заболевания (МПЗ)

Что такое миелопролиферативные заболевания

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — группа злокачественных гематологических патологий, происходящих из одной мутировавшей клетки — предшественницы гемопоэза, — сопровождающиеся изменением показателей периферической крови. Клетки человеческой крови зарождаются и поступают в кровоток из разных органов. Пока ребенок развивается в утробе матери, они образуются в печени, селезенке и костном мозге. После рождения клетки крови в основном производятся костным мозгом. Все клетки крови по происхождению делятся на лимфоциты и миелоциты (в каждой группе есть несколько подвидов). Отличия их в том, что лимфоциты после рождения в костном мозге проходят еще дополнительное "обучение" в лимфатических узлах и селезенке, а миелоциты всю необходимую информацию для жизни и действий получают сразу в костном мозге. "Неправильные" миелоциты могут вызывать болезни, которые называются миелопролиферативными ("миело" — "костный мозг", "пролиферация"— "размножение"). Миелопролиферативные заболевания бывают острыми и хроническими. Острые протекают быстро, агрессивно поражают организм, чаще ими болеют молодые люди. Хронические миелопролиферативные заболевания протекают медленнее и, как правило, бывают у пациентов старше пятидесяти лет.

Заболевание также известно как

Первичный миелофиброз.
Эссенциальная тромбоцитемия.
Хронический миелоидный лейкоз.
Истинная полицитемия.

На английском заболевание называется:

Myeloproliferative Neoplasms;
Myeloproliferative disorders;
Chronic myeloid leukemia;
Polycythemia vera;
Essential thrombocythemia;
Primary myelofibrosis.

Причины

Миелофиброз возникает, когда в ДНК стволовых клеток костного мозга развиваются изменения (мутации). Стволовые клетки обладают способностью реплицироваться и делиться на множество специализированных клеток, из которых состоит кровь: красные кровяные тельца, белые кровяные тельца и тромбоциты. Не ясно, что вызывает генетические мутации в стволовых клетках костного мозга. Когда мутировавшие стволовые клетки крови реплицируются и делятся, они передают мутации новым клеткам. По мере того как создается все больше и больше этих мутировавших клеток, они начинают оказывать серьезное влияние на производство крови. Конечным результатом обычно является нехватка эритроцитов, что вызывает анемию, характерную для миелофиброза, и переизбыток лейкоцитов с различным уровнем тромбоцитов. При миелофиброзе обычно губчатый костный мозг покрывается рубцами. У людей с миелофиброзом было выявлено несколько специфических генных мутаций. Наиболее распространен ген янус-киназы 2 (JAK2). Знание того, связан ли у пациента ген JAK2 или другие с миелофиброзом, помогает определить прогноз и лечение.

Кто в группе риска

Хотя причина миелофиброза часто неизвестна, установлено, что определенные факторы увеличивают риск его развития:

возраст — миелофиброз может поразить любого, но чаще всего он диагностируется у людей старше пятидесяти лет;
еще одно заболевание клеток крови — у небольшой части людей с миелофиброзом заболевание развивается как осложнение эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии;
воздействие определенных химических веществ — миелофиброз связан с воздействием промышленных химикатов, таких как толуол и бензол;
воздействие радиации — люди, подвергшиеся воздействию очень высоких уровней радиации, имеют повышенный риск миелофиброза.

Как часто встречается

Первичная заболеваемость, по данным зарубежных регистров, составляет:

истинная полицитемия — 0,4-2,8 случаев на 100 тыс. населения;
эссенциальная тромбоцитемия — 0,38-1,7 случаев на 100 тыс. населения;
первичный миелофиброз — 0,1-1 случаев на 100 тыс. населения.

Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности миелопролиферативных заболеваний в настоящее время в России отсутствуют. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге первичная заболеваемость составляет:

истинная полицитемия — 0,5-1,15 (среднее — 0,83) случаев на 100 тыс. населения;
эссенциальная тромбоцитемия — 0,6-2,1 (среднее — 1,3) случаев на 100 тыс. населения;
первичный миелофиброз — 0,72-1,56 (среднее — 1,06) случаев на 100 тыс. населения.

Симптомы

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ). У пациента может не быть никаких симптомов и могут отсутствовать отклонения в анализе крови, но чаще клинические проявления включают в себя легкую утомляемость, анорексию, потерю веса, общее недомогание, потоотделение, дискомфорт или боль в животе, ощущение полноты в животе, легкие синяки и кровотечение.
Истинная полицитемия. У пациентов с истинной полицитемией наблюдается повышенная масса эритроцитов, что способствует повышенной вязкости, гипоксии и тромбозу. Клинические проявления истинной полицитемии включают в себя головную боль, головокружение, нарушения зрения, зуд, недомогание, шум в ушах, парестезию, эритромелалгию (беспокоящее больного пароксизмальное расширение сосудов (мелких артерий) верхних и нижних конечностей, реже — лица, ушей или коленей; вызывает острую боль, повышение температуры кожи и ее покраснение), боль в животе, потерю аппетита, потерю веса, кровотечение и симптомы, связанные с тромбозом. Пациенты часто обращаются с аквагенным зудом — это зуд, покалывание или жжение после теплой ванны или душа.
Эссенциальная тромбоцитемия. Клинические симптомы эссенциальной тромбоцитемии варьируются от бессимптомных проявлений до симптомов, связанных с тромбозом, кровотечением и вазомоторными симптомами. Общие симптомы включают в себя головную боль, головокружение, изменения зрения, парестезию, усталость и легкие синяки. Окклюзия (закупорка) микрососудов с поражением сосудов нижних отделов конечностей может вызвать эритромелалгию и гангрену. Также у пациента могут появиться симптомы инсульта из-за тромбоэмболических осложнений.
Первичный миелофиброз (ПМФ). Общие симптомы включают в себя усталость, ночную потливость, субфебрильную температуру, раннее насыщение, потерю веса, чувство переполнения или дискомфорта в животе, дизурию (нарушение мочеиспускания), гематурию (повышенное выделение эритроцитов с мочой), желудочно-кишечное кровотечение, артралгию (боль в суставах) и боль в костях.

Диагностика заболевания

Опрос и осмотр

При осмотре может определяется бледность кожи, синяки и увеличение печени и селезенки. Иногда может встречаться приапизм (это патологическое состояние, которое характеризуется длительной эрекцией, не связанной с половым возбуждением). Может обнаружиться увеличение печени и селезенки, полнокровие лица, поверхностный тромбофлебит (воспаление вен нижних конечностей), подагрический артрит, инъецирование конъюнктивы и повышение артериального давления. На физикальном обследовании определяется бледность, петехии, экхимозы, спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия, плевральный выпот, перикардиальный выпот, асцит, отек легких, судороги, изменение психического статуса и сдавление спинного мозга.

Лабораторное обследование

Клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови.
Трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон.
Определение эритропоэтина (ЭПО) сыворотки крови.
Молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная полимеразная цепная реакция — ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при отсутствии данной мутации — определение мутации гена JAK2 в 12-м экзоне), ПЦР-исследование (качественное) на ген BCR-ABL1 (при эссенциальной тромбоцитемии).
Коагулограмма: протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение — МНО, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ, тромбиновое время, антитромбин III, протеин C, протеин S, D-димер, агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатом — АДФ, агрегация тромбоцитов с ристомицином, гомоцистеин.
Биохимический анализ крови: общий билирубин, аспартатаминотрансфераза — АСТ, аланинаминотрансфераза — АЛТ, лактатдегидрогеназа — ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, глюкоза, холестерин, липопротеиды низкой плотности — ЛПНП, липопротеиды высокой плотности — ЛПВП, липопротеиды очень низкой плотности — ЛПОНП, триглицериды.
Исследование обмена железа: ферритин сыворотки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом (при содержании гемоглобина ниже референсных значений).

Функциональная, лучевая и инструментальная диагностика

Фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода (для исключения варикозного расширения вен как проявления портальной гипертензии).
Колоноскопия.
УЗИ с доплерографией или КТ в сосудистом режиме органов брюшной полости, сосудов портальной системы, артерий почек.
Доплерография церебральных артерий (сонных и позвоночных артерий) с целью обнаружения бляшек и измерения толщины комплекса интима-медиа.
Оценка кардиопульмонального статуса (ЭКГ, ЭхоКГ).

Лечение

Цели лечения

При истинной полицитемии:

предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;
контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливости, лихорадки, зуда);
сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и постполицитемического миелофиброза;
предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

При эссенциальной тромбоцитемии:

предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;
минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в миелофиброз или острый миелолейкоз;
контролировать симптомы интоксикации.

При первичном миелофиброзе:

контроль болезни — предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости;
облегчение симптоматики — улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).

Образ жизни и вспомогательные средства

Тщательно следить за своим здоровьем. Образ жизни, сохраняющий здоровье сердца, может способствовать снижению риска тромбозов. Рекомендуемые изменения образа жизни:

отказаться от курения — никотин вызывает сужение кровеносных сосудов, что повышает риск инфаркта миокарда и инсульта;
поддерживать нормальный вес — избыточный вес и ожирение увеличивает риск гипертонии, сахарного диабета 2-го типа и ишемической болезни сердца;
соблюдать прописанный прием лекарств — некоторым пациентам могут требоваться лекарства для снижения артериального давления, уровня холестерина и контроля течения сахарного диабета; контроль этих состояний позволяет снизить риск инфаркта миокарда и инсульта;
физические упражнения — умеренная физическая нагрузка, например пешие прогулки, улучшает кровоснабжение тканей и органов, снижая риск образования тромбов; упражнения на растяжку ног и голеностопных суставов также могут улучшать кровоснабжение и препятствовать формированию тромбов в венах ног.

Лекарства

Основными методами терапии являются: профилактика тромбозов антиагрегантами; циторедуктивная терапия цитостатиками, интерфероном, анагрелидом; нормализация цитокинового профиля иммуномодуляторами, глюкокортикоидами; коррекция осложнений заболевания с помощью лучевой терапии, хирургического лечения, трансфузий гемокомпонентов. Единственным радикальным методом лечения Ph-негативных МПЗ остается трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, имеющая ограниченную область применения в связи с высоким риском летальности и серьезных осложнений. В настоящее время выявлены молекулярные мишени для проведения направленной патогенетической терапии таргетными препаратами, обладающими способностью модифицировать течение болезни. Первый препарат из этого класса – руксолитиниб зарегистрирован в России для лечения первичного, постполицитемического и посттромбоцитемического миелофиброза, истинной полицитемии.

Процедуры

Не показаны.

Хирургические операции

Хирургическое лечение включает в себя спленэктомию (удаление селезенки), коррекция портальной гипертензии. Показаниями к проведению спленэктомии являются: прогрессирующая спленомегалия с компрессионным синдромом (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикация, обусловленная огромной опухолевой массой, тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая кахексию, глубокую анемию, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопению, резистентную к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода.

Восстановление и улучшение качества жизни

Возможные осложнения

Микроциркуляторные осложнения при эссенциальной тромбоцитемии проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические проходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головные боли, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрени. Тромбоэмболия -- наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной вены и ее ветвей, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения -- кровотечения. Во время беременности отмечается повышенный уровень спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода Наиболее частыми осложнениям ПМФ могут являться: опухолевая интоксикация, спленомегалия, анемия, инфекционные осложнения, тромбоцитопения и геморрагический синдром, наличие очагов экстрамедуллярного кроветворения, тромбозы, бластная трансформация, мочекислый диатез (вторичная подагра), вторичный гемосидероз.

Профилактика

Профилактических мер, направдленных на предупреждение развития МПЗ не существует.

Прогноз

В целом прогноз у больных ИП (истинной полициемией) благоприятный, зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в постполицитемический миелофиброз или прогрессирования в острый миелолейкоз(ОМЛ). Согласно данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития миелофиброза -- менее 10%. Причиной смерти больных ИП являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых значимо увеличивается при развитии постполицитемического миелофиброза или трансформации в ОМЛ. Общая выживаемость при ЭТ (эссенциальной тромбоцитемии) ниже по сравнению с общей популяцией; медиана выживаемости составляет около 130 месяцев. Основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни, при ЭТ является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям. Кумулятивный риск клинически значимых тромбозов составляет 5% при продолжительности заболевания 5 лет и 14% при продолжительности болезни 10 лет. При анализе выборки больных ЭТ Санкт-Петербурга расчетная медиана выживаемости составила 13,4 года (161 месяц). В данной группе больных ЭТ при анализе 10- летних данных частота развития тромботических осложнений составила 31% [20]. При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный миелофиброз у 3--10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6--30% больных при продолжительности заболевания свыше 10 лет. Прогрессирование заболевания с исходом в БФ наблюдается у 1--2,5% в течение первых 10 лет болезни и у 5--8% больных при длительности заболевания более 10 лет. Продолжительность жизни больных первичным миелофиброз (ПМФ) на 31% меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста. Средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя более молодые больные могут жить дольше. При анализе выборки из 315 больных ПМФ медиана продолжительности жизни от момента установления диагноза составила 7,6 года.

Какие вопросы нужно задать врачу

Что требуется для уточнения диагноза среди группы хронических МПЗ при выявленной мутации гена JAK 2?
Требуется ли постоянное лечение химиотерапией при наличии мутации гена JAK 2 или при нормализации показателей (эритроциты, тромбоциты, гемоглобин) лечение можно будет прекратить?
В каких случаях эффективно лечение интерферонами?

Список использованной литературы

Национальное гематологическое общество. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Редакция 2018 г.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405.
Myeloproliferative diseases Myelofibrosis, true polycythemia and essential thrombocytemia. Leukemia & Lymphoma Society 3 International Drive. 2017.