Гемофилия

Что такое гемофилия

Гемофилия — наследственное заболевание свертывающей системы крови, возникающее в результате дефицита фактора свертывания крови VIII (FVIII) — гемофилия А — или фактора свертывания крови IX (FIX) — гемофилия B. Гемофилия передается по X-сцепленному рецессивному пути наследования. Примерно у 70 % больных имеется положительный семейный анамнез по заболеванию. Причина гемофилии — мутации гена, кодирующего FVIII (Xq28), или гена, кодирующего FIX (Xq27). В 30-35 % случаев возможны спорадические мутации без наличия семейного анамнеза заболевания.

Заболевание также известно как

Болезнь фон Виллебранда.

На английском заболевание называется Hemophilia.

Причины

Дефицит фактора свертывания крови VIII (FVIII) — гемофилия А — или фактора свертывания крови IX (FIX) — гемофилия B.

Кто в группе риска

Люди, имеющие положительный семейный анамнез (историю болезни) по гемофилии.

Как часто встречается

Распространенность гемофилии по населению в целом оценивается как 1 : 10 000. Гемофилия A (ГA) встречается чаще, чем гемофилия B (ГB) и составляет 80-85 % общего числа случаев. Подавляющее большинство больных гемофилией — мужчины. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца (больного гемофилией) и от матери (носителя гена) либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой хромосоме неактивен (болезнь Шерешевского — Тернера и др.). У некоторых женщин — носителей мутаций генов FVIII или FIX также могут наблюдаться клинические проявления гемофилии. Около 60-70 % всех диагностированных случаев гемофилии составляют тяжелые формы заболевания, для которых характерны спонтанные геморрагические эпизоды (преимущественно гемартрозы и гематомы мягких тканей различных локализаций). Степень тяжести нарушений свертывания крови и клинических проявлений при гемофилии зависит, как правило, от уровня активности фактора в крови, однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания.

Симптомы

Признаки и симптомы самопроизвольного кровотечения:

необъяснимое и чрезмерное кровотечение из порезов или травм, а также после операций или стоматологических вмешательств;
образование больших или глубоких гематом;
необычное кровотечение после прививок;
боль, отек или стеснение в суставах;
кровь в моче или стуле;
носовые кровотечения без известной причины.

Диагностика заболевания

Опрос и осмотр

Диагностика гемофилии начинается с выявления геморрагического синдрома (патологических кровотечений) в анамнезе у пациента и членов семьи. При сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза пациента рекомендуется выяснить наличие проявлений геморрагического синдрома:

жалобы на легко появляющиеся экхимозы и гематомы в раннем детстве;
спонтанные кровотечения (особенно в суставы, мышцы и мягкие ткани);
длительные кровотечения после травм или хирургического вмешательства.

Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по материнской линии (в основном у мужчин, реже у женщин). Данные персонального анамнеза могут содержать информацию о геморрагических проявлениях у пациента. При сборе анамнеза заболевания необходимо обращать внимание на наличие геморрагических проявлений в неонатальном периоде в виде кефалогематом (гематом черепа), внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительного заживления пупочной ранки; у грудных детей — экхимозов, не связанных со значимой травмой, гематом мягких тканей после незначительных ушибов. У некоторых детей кровотечения могут отсутствовать на первом году жизни до тех пор, пока ребенок не начнет ходить. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления». При легкой форме гемофилии кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента. При проведении физикального осмотра рекомендуется обращать внимание на наличие кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом, возможных при тяжелой и среднетяжелой форме гемофилии. Есть большая вероятность выявления поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне пораженного сустава, нарушения походки (деформирующая артропатия).

Лабораторное обследование

Рекомендуется поэтапное лабораторное коагулологическое исследование для подтверждения диагноза и исключения приобретенных дефицитов FVIII/FIX, а также исключения дефицита других факторов свертывания крови. В качестве первого этапа рекомендуется проводить коагулологический скрининг, в ходе которого определяются следующие показатели:

активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
протромбиновое время (ПВ);
тромбиновое время (ТВ);
концентрация фибриногена (по Клауссу);
время кровотечения стандартизованным методом (например, по Айви или с помощью анализаторов функции тромбоцитов PFA-100 и PFA-200);
подсчет количества тромбоцитов по Фонио.

Для гемофилии характерно увеличение АЧТВ, времени свертывания крови при сохранении других показателей в пределах нормальных значений. Необходимо иметь в виду, что при проведении скрининга у пациентов с легкой формой гемофилии возможны нормальные значения АЧТВ. Второй этап диагностики рекомендуется выполнять при выявлении изолированного увеличения АЧТВ либо при отсутствии изменений в ходе скрининга у пациентов с клиническими признаками легкой формы гемофилии. На данном этапе определяют активность факторов плазменного гемостаза:

FVIII;
FIX;
фактора фон Виллебранда (vWF);
факторов свертывания крови XI и XII.

При выявленном снижении активности FVIII или FIX на третьем этапе диагностики рекомендуется выполнять определение специфического ингибитора к сниженному фактору. При снижении активности нескольких факторов свѐртывания крови и/или удлинении фосфолипидзависимых тестов (АЧТВ с чувствительными реактивами) проводится определение неспецифического ингибитора (волчаночного антикоагулянта). Для исключения приобретенных дефицитов FVIII, FIX рекомендуется молекулярно-генетическая диагностика нарушений FVIII, FIX. У части больных могут проводиться интегральные тесты оценки гемостаза:

исследование свойств сгустка крови (тромбодинамика);
тромбоэластография, тест генерации тромбина.

Проведение интегральных тестов целесообразно, если нет возможности провести полноценную трехэтапную коагулологическую оценку, а также в некоторых случаях для контроля за проводимой терапией.

Функциональная, лучевая и инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика позволяет визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развившиеся из-за геморрагических проявлений. По показаниям проводятся следующие обследования:

эзофагогастродуоденоскопия;
УЗИ сустава;
УЗИ органов брюшной полости;
УЗИ мочевыводящих путей;
УЗИ забрюшинного пространства;
МРТ сустава, мягких тканей;
МРТ головного мозга;
рентгенография сустава;
КТ органов грудной клетки;
КТ головного мозга.

Лечение

Цели лечения

Профилактика развития кровотечений.
Профилактика развития осложнений основного заболевания.

Образ жизни и вспомогательные средства

Пациенты с гемофилией должны регулярно заниматься спортом (плавание, неспешная езда на велосипеде, ходьба). Контактные виды спорта, такие как футбол, хоккей или борьба, небезопасны для людей с гемофилией.
Необходимо избегать приема некоторых обезболивающих. Лекарства, которые могут усугубить кровотечение: аспирин и ибупрофен.
Следует избегать приема разжижающих кровь лекарств.
Следует соблюдать гигиену полости рта, чтобы предотвратить удаление зубов, которое может привести к чрезмерному кровотечению.
Помнить о защите от травм, которые могут вызвать кровотечение (наколенники, налокотники, шлемы и ремни безопасности).

Лекарства

Основной способ лечения гемофилии — специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания. Необходимо использовать очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека или рекомбинантные концентраты факторов свертывания.
Рекомендуется отдавать предпочтение тому препарату, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных условий. Смена препарата у конкретного пациента при отсутствии зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и удовлетворительном клиническом ответе на терапию возможна после 100 экспозиционных дней введения концентратов факторов свертывания крови. Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно.

Современная терапия гемофилии базируется на принципе “домашнего лечения”. Обязательные условия для проведения “домашнего лечения”:

наличие у пациента гемостатических препаратов (препарат находится там же, где пациент);
решение о применении гемостатического препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога;
пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования препаратов.

Существует два вида специфической терапии:

лечение по мере возникновения кровотечений (по требованию);
профилактическая терапия.

Во всех случаях рекомендовано сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата. Использование низкой дозы и несоблюдение режима введения снижают эффективность терапии, ведут к ухудшению состояния больного и увеличению расхода препарата. Слишком высокая доза может привести к развитию тромбозов и неоправданно повышает расход препарата.

Процедуры

Важно выполнение ежедневных упражнений (ЛФК), направленных на укрепление мышц и поддержание подвижности сустава.

Также возможны следующие виды физиотерапии:

воздействие ультразвуком при заболеваниях суставов;
лекарственный ультрафонофорез при заболеваниях суставов;
электрофорез лекарственных препаратов при заболеваниях суставов;
воздействие высокочастотными электромагнитными полями (индуктотермия);
воздействие электрическим полем ультравысокой частоты (ЭП УВЧ);
воздействие переменным магнитным полем (ПеМП).

Пациентам с гемофилией и членам их семьи целесообразно проведение школ психологической адаптации.

Хирургические операции

У больных с гемофилией хирургическое вмешательство может потребоваться для лечения как осложнений гемофилии, так и не связанных с нею заболеваний. Перед любым хирургическим вмешательством необходима консультация в центре лечения гемофилии. Если есть возможность, оперативное лечение лучше проводить в специализированном стационаре. Оперативное вмешательство у пациентов с ингибиторной гемофилией должно проводиться только в условиях специализированного стационара. Анестезиолог должен иметь опыт лечения пациентов с нарушениями свертываемости крови. Необходим строгий мониторинг коагулограммы, активности фактора свертывания крови и скрининг на наличие ингибитора. Дозы и продолжительность терапии концентратом фактора свертывания крови зависят от типа оперативного вмешательства. При необходимости проведения таких диагностических процедур, как люмбальная пункция, пункция артерии, эндоскопическое исследование с биопсией, ведение пациента такое же, как при хирургическом лечении.

Восстановление и улучшение качества жизни

Пациентам с поражением элементов опорно-двигательного аппарата рекомендовано долгосрочное лечение повреждений суставов и мышц и функциональная реабилитация. Им также рекомендуется санаторно-курортное лечение для предотвращения прогрессирования нарушений опорно-двигательного аппарата и улучшения их ортопедического статуса. Основное клиническое проявление гемофилии — рецидивирующие кровоизлияния в суставы, что необратимо приводит к развитию деформирующей артропатии и хронического синовита у этих пациентов. Поражение опорно-двигательного аппарата существенно снижает социальную адаптированность пациентов, ухудшает их качество жизни. Лечение можно проводить в санаторно-курортных организациях в климатической зоне проживания пациента, а также на бальнеологических курортах. Разработка реабилитационных мероприятий должна проводиться совместно со специалистами по реабилитации, курортологии и гематологами, имеющими опыт лечения пациентов с нарушениями свертывания крови.

Возможные осложнения

Кровотечения и кровоизлияния различных локализаций (в суставы, в головной мозг, кишечник, печень).
Псевдоопухоли.
Переломы.
Синовиты (воспаление оболочки сустава).

Профилактика

Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови — необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией. Профилактика заключается в систематическом введении факторов свертывания крови для предотвращения кровотечений, развития гемофилической артропатии и инвалидности. Существует несколько видов профилактики.

Профилактическая терапия, которая начинается при отсутствии признаков повреждения суставов до трехлетнего возраста и хотя бы до второго эпизода гемартроза, называется первичной. Она наиболее эффективна для предотвращения поражения опорно-двигательного аппарата. Пациентам с частыми повторяющимися кровоизлияниями в суставы (особенно в суставы-мишени) рекомендовано проводить вторичную или третичную профилактику. Профилактическая терапия не устраняет уже развившееся повреждение сустава, но уменьшает частоту кровотечений и может замедлить прогрессирование заболевания суставов и улучшить качество жизни.
Вторичная профилактика начинается после двух или более гемартрозов (скопление крови в суставе) при наличии минимальных признаков повреждения сустава.
Третичная профилактика назначается в любом возрасте при повреждении сустава/суставов. Может быть постоянной или краткосрочной (периодической).

Показания для проведения постоянной профилактической заместительной терапии:

тяжелая форма гемофилии;
среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации.

Профилактическое введение препарата лучше проводить утром. Всех пациентов с гемофилией рекомендовано регистрировать и наблюдать в специализированном центре. У пациентов или врачей, к которым они обращаются, круглосуточно должна быть возможность контакта с гематологом, имеющим опыт лечения больных с нарушениями гемостаза. Ведение и лечение пациентов с гемофилией проводится группой специалистов различного профиля, включающей в себя гематолога, педиатра, ортопеда, стоматолога, физиотерапевта, врача ЛФК, психолога, имеющих опыт работы с больными гемофилией.

Прогноз

Гемофилия может быть легкой, средней или тяжелой, в зависимости от того, сколько фактора свертывания VIII содержится в крови человека. Около 50-60 % людей с гемофилией имеют тяжелую форму заболевания. Ожидаемая продолжительность жизни может зависеть от реакции на лечение и наличия других заболеваний.

Какие вопросы нужно задать врачу

Каков риск долгосрочных осложнений?
Рекомендуется ли нашей семье встретиться с генетическим консультантом?
Что нужно знать родителям, если болеют дети? Сколько раз в неделю нужно посещать больницу для введения недостающего фактора? Можно ли лечение проводить частично дома?
Как следить за состоянием суставов во избежание риска их повреждения из-за неоднократных кровотечений?

Список использованной литературы

Национальное гематологическое общество. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. 2018 год.
Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1447-56.
Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, Collins PW, Knoebl P, Leissinger CA, Tiede A, Kessler CM. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol. 2017 Jul;92(7):695-705.